Tonelli, Eduardo A.1
1-DMV, Jefe de Trabajos Prácticos, Integrante del Servicio de Dermatología del Hospital Escuela de Pequeños Animales, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires, Repùblica Argentina.-
Mail de contacto: tonellieduardoalberto@gmail.com
RESUMEN: Se describe por primera vez en Argentina el caso de un canino Jack Rusell Terrier que presenta trastornos congénitos de la cornificación no epidermolíticos que fenotípicamente recuerdan la ICTIOSIS RECESIVA AUTOSOMAL del ser humano. Se analiza el trastorno genético propiamente dicho, sus manifestaciones clínicas y su terapéutica
Palabras clave: Ictiosis Laminar, Transglutaminasa-1,cornificación.-
ABSTRACT: For the first time in Argentina the case of a Jack Rusell Terrier canine that presents congenital non – epidermolytic cornification disorders that phenotypically recall the AUTOSOMAL RECESSIVE ICTIOSIS of the human being are described. The genetic disorder itself, its clinical manifestations and its therapeutics are also described.-
Key words: Transglutaminase 1-, lamellar ichtyoses,cornification.-
- INTRODUCCIÓN
El término cornificación (queratinización) es el proceso por el cual las células epidérmicas comienzan un proceso de diferenciación desde el estrato basal hasta el estrato córneo superficial (8).- La extensa superficie de la piel la pone en contacto permanente con agentes pululantes, irritantes y alérgenos. El estrato córneo sirve como primera línea de defensa celular entre estos peligros ambientales y el cuerpo. El estrato córneo consta de al menos 20 capas de células superpuestas, anucleadas, levemente teñidas, poliédricas y cornificadas. La función del estrato córneo es restringir los movimientos de agua hacia afuera y hacia adentro entre otras cosas. En humanos normales, aproximadamente 0,5 litros de agua se expelen diariamente en forma de vapor. Aún lesiones menores de la capa córnea o aplicación de solventes dan como resultado pérdida transepidérmica de agua. Como sucede en los seres humanos, los caninos atópicos pierden mucha agua a través de su estrato córneo. Gran parte de la función protectora de la barrera está dada por la propiedad física de descamarse continuamente, lo que permite la expulsión de patógenos. Más aún, el estrato córneo es capaz de absorber luz ultravioleta para proteger el tejido subyacente de la oxidación de radicales libres. Este estrato también contiene péptidos antimicrobianos tales como Defensinas y Catelicidinas, por lo que anormalidades en el estrato córneo pueden predisponer al paciente a infecciones micóticas y bacterianas.-
APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA A LOS DESÓRDENES DE LA CORNIFICACIÓN: Los desórdenes de la cornificación (DC) se dividen en primarios y secundarios. En los desórdenes primarios de la cornificación, la excesiva descamación está causada por un defecto directo en uno o más pasos involucrados en la formación del estrato córneo. Los defectos conocidos están relacionados a mutaciones en los genes que codifican las proteínas estructurales que forman el corneocito (por ej. Transglutaminasas), (4,5,6,7) o enzimas involucradas en la formación de lípidos o en el transporte de lípidos.-
Los desórdenes secundarios son aquellos en los que una descamación excesiva se produce por otra condición previa (alergia a pulgas, sarna sarcóptica, hipotiroidismo, linfoma epiteliotrópico). Más del 80% de los desórdenes descamativos son secundarios. Algunos investigadores incluyen anormalidades en el funcionamiento de las glándulas sebáceas (adenitis sebácea, displasia de glándulas sebáceas) como así también desórdenes primarios de la cornificación.- Los (DC) son generalmente diagnosticados por exclusión de los desórdenes secundarios. La edad de comienzo, la presencia o no de prurito, ayudan en la formulación de un diagnóstico diferencial.- En la práctica veterinaria standard, una serie de procedimientos (raspajes, preparacioón en cintas de acetato, improntas, tricogramas, cultivos) junto con análisis de sangre de rutina permiten descartar la mayoría de los desórdenes secundarios. Sin embargo, muchas veces se necesita una biopsia para llegar al diagnóstico definitivo.
Los desórdenes primarios de la cornificación son generalmente no pruriginosos (cuando no estan complicados con piodermias secundarias) y aparecen en animales jóvenes . Los trastornos Ictiosiformes tienen una fuerte predilección racial, sin embargo, pueden ocurrir mutaciones espontáneas en cualquier raza o cualquier mestizo.-
FISIOPATOLOGÍA DE LA CORNIFICACIÓN: La formación del estrato córneo es una serie orquestada y compleja de pasos que ocurren concomitantemente con una forma modificada de apoptosis. Una alteración en cualquiera de estos pasos puede conducir a una disrupción de la función de la barrera y alteraciones en su permeabilidad. El fenotipo de escamación es una respuesta adaptativa para reparar el estrato córneo injuriado. Cuando falla la barrera, la síntesis de lípidos se altera y la epidermis se vuelve más hiperplástica, para entregar mayor cantidad de lípidos al estrato córneo. También puede ocurrir inflamación. Deben suceder varios pasos claves para que la cornificación se produzca correctamente: (a) Agrupación de la queratina para establecer el núcleo de corneocitos, (b) reemplazo de la membrana celular por un envoltorio grueso y cornificado, (c) formación de bicapas de lípidos laminares, y (d) Descamación. A medida que el núcleo y los organelos intracelulares experimentan proteólisis, la profilagrina (encontrada en los gránulos de queratohialina en la capa de células granulares es desfosforilada a filagrina. La filagrina sirve para agrupar los filamentos de queratina sueltos para formar el núcleo del corneocito. Las transglutaminasas median la reticulación dependiente del calcio de péptidos pequeños para reemplazar la membrana plasmática del queratinocito con una capa de proteína de 90 Mauldin resistente (envoltura de corneocitos) (3,4,5,6 y 7). Los cuerpos laminares, los pequeños organelos vesiculares que contienen lípidos, son formados en el estrato espinoso.- En la unión del estrato granuloso con el córneo, el lípido es segregado dentro del espacio intercelular y se transforma en bicapas laminares.- Las enzimas dentro de los cuerpos lamelares modifican los lípidos polares en lípidos no polares (hidrófobos). El lípido resultante en el estrato córneo es una mezcla equimolar de colesterol, ácidos grasos de cadena larga y ceramidas. Las adhesiónes intercorneocitos (corneodesmosomas) se escinden después por proteasas para permitir la descamación y liberación de las escamas de queratina en el medio ambiente . El producto final es una capa resistente hidrofóbica, pero bioquímicamente activa, en una disposición de cemento y ladrillos, siendo los ladrillos los corneocitos, que están intercalados entre capas de lípido (el cemento).
ICTIOSIS GENERAL: En medicina veterinaria, el término Ictiosis se ha limitado a un raro desórden congénito o hereditario que se piensa es causado por defectos primarios en la formación de estrato córneo .. El diagnóstico de desórdenes ictiosiformes se hace a traves de un detallado exámen dermatológico junto a biopsias. La Ictiosis se divide corrientemente en Epidermolítica y No Epidermolítica basadas en las observaciones de la microscopia electrónica.-
ICTIOSIS EPIDERMOLÍTICA: Este término se basa en los hallazgos histopatológicos de vacuolas y lisis de queratinocitos dentro de los estratos espinosos y granulosos de la epidermis, lo que ocurre junto con hipergranulosis e hiperqueratosis.- A diferencia de la Ictiosis Noepidermolítica (NI), estos hallazgos se corresponden únicamente con un defecto en la formación de queratina (por ej. la formación del núcleo de los queratinocitos).
ICTIOSIS NO EPIDERMOLÍTICA: A la fecha, las formas no epidermolíticas que se han hallado en caninos se han documentado presumiblemente ser formas autorecesivas. En seres humanos hay formas ligadas a X y dominantes de NI; Sin embargo, esto no se ha documentado en caninos. En seres humanos, La Ictiosis Congénita Autosómica Recesiva) (ARCI) es la clasificación oficial para un grupo heterogéneo de desórdenes . Una variedad de mutaciones que afectan lípidos y estructuras protéicas causan similares fenotipos clínicos también como cambios en el microscopio de luz. La nomenclatura actual utilizada por los patólogos en medicina veterinaria etiqueta estos trastornos ARCI por la predilección de la raza. Esta práctica puede cambiar en el futuro.
- MATERIALES Y MÉTODO: CASO CLÍNICO
Se presentó a la consulta un canino macho, Jack Rusell Terrier, entero, de 2 años de edad, derivado a consulta dermatológica. Por anamnesis remota el propietario relata que desde los 3 meses de edad comenzó a desarrollar escamas de tamaño variable, de color amarillento claro, algunas muy adherentes y otras que se desprendían fácilmente. En las áreas pilosas, largos detritos escamosos, seborreicos, de fuerte olor, untuosos al tacto se adherían a los pelos. Grandes cantidades de escamas seborreicas se adherían a la piel. Las áreas afectadas eran: Cara interna de pabellones auriculares(figs. 1 y 2 ), pecho (figs. 3, 4 y 5), miembros (figs. 6, 7 y 8), dorso (figs. 9 y 10), abdomen ventral acompañado de severa hiperpigmentación y seborrea(figs. 11 y 12), cola, manos, pies y cara (figs. 13 y 14). El prurito era moderado, y todo su cuerpo desprendía un fuerte olor a rancio.- El fenotipo en el Jack Rusell Terrier se caracteriza por escamas grandes, gruesas, adherentes, en forma de papel de pergamino. Este fenotipo es generalmente más severo que la ictiosis en los Bull Dogs Americanos y los Golden Retrievers. Los perros desarrollan infecciones severas de Malassezia .-
Las terapias previas habían consistido en innumerables baños con shampúes de Peróxido de Benzoilo, Sulfuro de Selenio, Clorhexidina, y terapias orales con glucocorticoides, antibióticos y antimicóticos. Los períodos de tratamiento habían sido breves, y no siempre cumplimentados correctamente por el propietario. El raspaje cutáneo no reveló ácaros de Demodex ni otros ectoparásitos, la tinción de pelos con azul de algodón lactofenol no reveló presencia de esporas, macroconidios ni hifas, y las observaciones con cinta de acetato reveló una gran cantidad de microorganismos Malassezia Paquidermatis. Como Diagnósticos Diferenciales se consideraron todos aquellos relacionados con los trastornos congénitos queratoseborreicos: Seborrea idiopática, Dermatosis sensible a Vitamina A, Dermatitis liquenoide Psoriasiforme y Dermatosis sensible al zinc.-Para su diagnóstico definitivo se decidieron biopsiar las lesiones para su evaluación histopatológica de rutina y para su evaluación con microscopía electrónica.-Se remitió sangre a USA para la evaluación fenotípica y la genotipificación.-
- RESULTADOS
La histopatología de rutina y electrónica reveló una severa hiperqueratosis ortoqueratósica generalizada. La hiperqueratosis se definió como laminada a compacta sin epidermólisis(FOTO 15). Fué notable la hipergranulósis presente, con abundantes figuras mitóticas.(A). Se observó una marcada y compacta queratosis folicular ortoqueratósica..(B)
La información fenotípica y la genotipificación con un marcador microsatélite canino sugiere TGM1 (Transglutaminasa 1) ser un gen candidato. Fueron examinadas muestras de ADN Genómico y ADNc (complementario) generado a partir del ARN epidérmico. El animal afectado fue homocigoto 1980-bp inserción dentro de intron 9 de TGM1 (déficit de TGM1: Transglutaminasa 1). La proteína TGM1 estaba marcadamente más disminuida y la actividad enzimática asociada a la membrana también estaba notablemente disminuida. En el Jack Rusell Terrier La Ictiosis no epidermolítica es causada por una mutación de pérdida de función en la transglutaminasa 1 . TGM1 media la reticulación calcio dependiente de péptidos (por ejemplo, involucrina, loricrina) para formar la envoltura cornificada el exterior fuerte del corneocito. Basándonos en hallazgos histológicos, morfológicos y moleculares, esta enfermedad canina es homóloga a la deficiencia de TGM1 en humanos. Se trata de una ictiosis recesiva autosomal, no epidermolítica que recuerda a la Ictiosis Laminar (LI) humana debida a la inserción de un elemento nucleotídico intercalado largo (LINE-1) en el gen de la transglutaminasa 1 (TGM1).-La Diagnosticamos como una ICTIOSIS LAMINAR CANINA NO EPIDERMOLÍTICA.-
Para el enfoque del tratamiento (8, 9,10) se tomaron las siguientes decisiones:
En primer lugar se puso al tanto al propietario de la incurabilidad del trastorno. El objetivo principal de la terapia es la restauración de la función de barrera del estrato córneo tratando de disminuir las respuestas adaptativas (hiperplasia, hiperqueratosis, inflamación). Se consideró al tratamiento tópico como el más importante. Este tratamiento debe incluir agentes queratoliticos para remover escalas, humectantes/emolientes para restaurar la barrera epidérmica (para prevenir pérdida de agua), y agentes antimicrobianos tópicos (clorhexidina y miconazol) para tratar las infecciones secundarias por bacterias y Malassezia. En este caso puntual se indicaron baños cada 48 horas con un shampú de Azufre y Ácido Salicílico ambos al 2% para ablandar las escamas y romper las uniones de queratina. Luego del baño se indicaron humectantes en forma de aspersiones de Propilenglicol al 50% en agua destilada. Se indicó terapia sistémica con ketoconazol 5 mg/kg. cada 12 horas. para tratar la Malasseziasis secundaria, y ácido cis-retinoico 1 mg./kg. cada 12 horas.-
- DISCUSIÓN
Estamos ante un trastorno de presentación muy esporádica y de tratamiento y evolución incierta. Su origen ha sido perfectamente definido como una alteración genética que altera la composición y función de la Transglutaminasa-1, enzima fundamental en la formación de las envolturas córneas de los queratinocitos.-Obviamente se indica la castración de todos aquellos animales afectados, y la advertencia a los propietarios de estos animales acerca de la incurabilidad de la misma.-
- CONCLUSIÓN
Es de esperar que en el futuro, esta patología hasta ahora incurable, pueda ser limitada o eliminada a través de la castración de los animales portadores del gen afectado.-
FIGURA 1: Escamas grandes, gruesas, adherentes en pabellón auricular.-
FIGURA 2: Escamas grandes, gruesas, adherentes en oreja.-
FIGURA 3: Escamas grandes, gruesas, adherentes en pecho.-
FIGURA 4: Escamas grandes, gruesas, adherentes en pecho.-
FIGURA 5: Escamas grandes, gruesas, adherentes en pecho.-
FIGURA 6: Brazos mostrando costras gruesas, seborreicas y adherentes.-
FIGURA 7: Brazo mostrando costras gruesas, seborreicas y adherentes.-
FIGURA 8: Miembro posterior mostrando encostradura severa.
FIGURA 9: Severas escamas en región dorsal del paciente con Ictiosis.-
FIGURA 10: Escamas grandes y adherentes nuevamente sobre el dorso.-
FIGURA 11: Mismo animal mostrando escamas en abdomen, seborrea, hiperpigmentación y detritos sebáceos.-
FIGURA 12: Mismo animal mostrando escamas en abdomen, seborrea, hiperpigmentación y detritos sebáceos.-
FIGURA13 :Lesiones adherentes y escamosas afectando la cara.-
FIGURA 14: Otra vista de la cara del animal mostrando las lesiones Ictiosiformes.-
FIGURA 15: Hallazgos histopatológicos característicos que muestran una ortoqueratosis gruesa, laminada y compacta, con Hipergranulosis (A) e Hiperqueratosis folicular (B).-
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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